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秦汉之际，雄踞漠北的匈奴崛起，打败击走月氏，敦煌为匈奴占据。至西汉武帝时，经过反击匈奴的战争，迫使匈奴“远循”，河西地区归入汉朝版图。自此，开始了中原王朝经营河西和西域的伟业，揭开了历史上敦煌开发的篇章。张骞通西域的“凿空”之行，开通了影响深远的丝绸之路。西汉武帝元鼎六年（公元前111年）设置敦煌郡。到西汉末年，王莽篡汉，改敦煌郡为敦德郡，东汉时复名敦煌郡。这一时期，敦煌经济快速发展，同时战略地位提高，中央主管西域事务的护西域副尉长驻敦煌，这里成为统辖西域的军政中心。

三国时仍置敦煌郡，属曹魏政权管辖。西晋承袭不变。东晋前凉时将敦煌、晋昌、高昌三郡和西域都护、戊巳校尉、玉门大护军三营合设沙州。东晋隆安四年（公元400年）李暠建西凉国，初都敦煌。北魏初（公元439年）置敦煌镇，公元526年置瓜州，敦煌均为治所。整个汉魏之际，虽多有战乱，但敦煌的经济和商业日渐繁荣，中原文化广为传播，佛教东渐兴盛，一度敦煌成为五凉文化的中心。这时期于东晋前秦二年（公元366年）始开凿莫高窟。北周初置沙州，公元564年改敦煌县为鸣沙县，属敦煌郡，因县南鸣沙山而名之。

隋初废郡置瓜州，大业三年（公元607年）复置敦煌郡，同时罢鸣沙县复名敦煌县。唐武德二年（公元619年）置沙州，此时的敦煌进入历史兴盛时期。唐建中二年（公元781年） 陷于吐蕃。大中二年（公元848年）沙州人张议潮率州民起义，推翻吐蕃贵族统治，建立归义军政权，使河西地区重归唐王朝，至宋景祐三年（公元1036年）西夏占领止，敦煌历史上称归义军时期。宋景祐中敦煌为西夏占领，统治敦煌达191年。元灭西夏后，于至元十四年（公元277年）复设沙州。

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